2023年2月17日，为创伤性脊髓损伤患者开发生物引导的外泌体疗法(“Exo Therapy”) 的生物制药公司Nur Ex one Biologic Inc.("Nur Ex one") ， 宣布其Exo PTEN药物的内部临床前研究的中期结果。Exo PTEN是Nur Ex one公司正在开发的一种基于外泌体递送的小核酸药物，作为一种非侵入性药物，有望打开29亿美元的急性创伤性脊髓损伤(SCI) 市场。
Exo PTEN是基于Nur Ex one公司专有的Exo Therapy平台开发的一种外泌体装载的siRNA治疗分子。此前Exo PTEN在以色列理工学院的动物研究中已得到了概念性的证明：载有PTEN同源物的siRNA的MSC-Exo (Exo PTEN) 可以减弱脊髓区域PTEN的表达， 部分改善完全脊髓损伤大鼠的结构和电生理功能，最重要的是能显著促进功能恢复。磷酸酯酶与张力蛋白同源物(Phosphatase and tens in homolog， PTEN) 是轴突生长的主要内在障碍之一， 通过下调细胞质雷帕霉素靶蛋白(mT OR) 活性在控制皮质脊髓神经元的再生中发挥重要作用。
本次披露的研究旨在评估Exo PTEN对完全切断脊髓的大鼠运动、反射和感觉恢复的影响。切断四周后的中期结果显示：
1) 在由四只大鼠组成的Exo PTEN治疗组中， 75%的大鼠对治疗有反应，恢复了后肢反射和一些运动功能，并恢复了感觉控制。(图1)
2) 在仅有外泌体治疗组和仅有PTEN siRNA分子治疗组(各由4只大鼠组成)，25%的大鼠对治疗有反应，恢复了后肢反射、运动功能，并恢复了感觉控制。(图2)
3)在对照组中，包括6只接受(非治疗性)生理盐水的大鼠，没有一只大鼠表现出任何感觉的恢复、反射的恢复或运动康复。(图3)
Nur Ex one首席执行官Lior Shalt i el博士评论说：“研究的中期结果强烈表明， Exo PTEN能使大鼠的脊髓得到部分重塑， 并恢复其能力。我们致力于将基于Exo Therapy的有效产品从实验室带到所需患者的手中"。
关于Exo PTEN
Nur Ex one利用Exo Therapy的专有外泌体作为生物引导纳米载体， 可以将专门的"治疗货物”输送到目标区域，加载的外泌体在生物学上被引导至靶向发炎组织以“停靠"并卸载它们的治疗货物，从而创造一个愈合环境。该公司基于外泌体的生产平台计划包括：(i)大规模外泌体生产，(ii)治疗性物质和(iii)装载治疗性物质的独特技术。
(i) 大规模外泌体生产：先前的科学研究成果已经证明了Exo Therapy平台提高了外泌体生产率及成本效益。Nur Ex one开展了一项剪切应力生产过程的试点研究，评估了不同流动状态下的生产率和质量结果，并与使用当前2D或最先进的3D生产技术进行了对比。Nur Ex one的研究结果表明，剪切应力产生过程产生了高产率的高功能性外泌体；此外，在所有研究的机械刺激变化中，衍生的外泌体保持大小、尺寸分布和结构完整性；在功能方面， 研究的hBM-MSC细胞诱导的剪切应力刺激方案产生的外泌体具有显著增加的轴突再生效力。
人骨髓-间充质细胞的生产率和大小分析
(ii) 治疗性物质：公司证明了专有的siRNA序列作为"治疗货物"的有效性。鼻内给药Exo PTEN导致显著的运动改善、感觉恢复和更快的尿反射恢复。功能恢复伴有神经炎症和胶质增生减少、轴突再生和血管生成增加、结构和电生理改善等生物学变化。
(iii) 装载治疗性物质的独特技术：Nur Ex one的专有加载技术在不影响加载分子功能的情况下实现了所需的加载效率。公司比较了使用Nur Ex one 专有技术与对照相比的偶联的si-PTEN的负载百分比。Nur Ex one的技术实现了62.3%的加载效率，显示出与对照过程(59.5%)的实质等效性。此外， 转染HE K 293细胞后， Nur Ex one专有的与siRNA结合的负载部分不会影响NUR001siRNA敲低PTEN表达(RNA) 的效率。
加载效率分析(统计分析)Nur Ex one加载过程与对照过程的比较
关于急性创伤性脊髓损伤(SCI)
急性创伤性脊髓损伤(Acute traumatic spinal cord injury， SCI) 是一种对患者、家庭和社会造成巨大生理、情感和经济负担的灾难性事件。急性脊髓损伤的表现包括麻痹、麻木、膀胱或肠道控制失禁。根据世界卫生组织的数据， 根据所有原因对SCI的高质量国家级发病率研究， 估计全球SCI发病率为每年每百万人口40至80例新发病例。这意味着全世界每年有25万至50万人脊髓受伤，并且这些伤害在很大程度上是不可逆转的，使患者需要昂贵的医疗护理和治疗，而且治愈希望不大。
SCI的病理机制包括原发性损伤与继发性损伤2类， 原发性损伤主要是急性外力直接作用于脊髓或脊柱错位使脊髓被压或横断，损伤可造成局部神经细胞死亡、血管损伤及血脑屏障被破坏；继发性损伤主要包括炎症反应、细胞死亡、氧化应激等。
间充质干细胞(Mesenchymal stem cells， MSCs) 具有免疫调节、促进组织再生的功能， 被认为是SCI中富有潜力的治疗方法。然而SCI所造成的病理微环境不利于所移植MSCs的存活， 当下越来越多的研究考虑将外泌体作为MSCs的替代方案。外泌体(Exo) 是一种天然的膜囊泡， 由包括间充质干细胞(MSCs) 在内的各种细胞分泌， 能够作为药物载体， 经鼻腔给药(Intranasal， IN) ， 可以通过血脑屏障到达损伤部位， 利于RNAi治疗。目前，外泌体已经证实在创伤性脑损伤、帕金森氏病、阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病中起到积极作用。自2018年以来，包括礼来、罗氏和武田在内的MNC在外泌体技术上投资了数亿美元。
关于Nur Ex one Biologic
Nur Ex one Biologic成立于2020年， 公司基于以色列理工学院(Technion) 生物医学工程系主任Shulamit Levenberg教授和特拉维夫大学费尔森斯坦医学研究中心神经科学实验室主任Daniel Offen教授的研究而创立。该公司正在开发一个生物引导的Exo Therapy平台， 以无创方式向遭受创伤性脊髓损伤的患者提供治疗。Exo Therapy在以色列理工学院的动物研究中得到了概念性的证明。Nur Ex one正在将该疗法转化为人类治疗，该公司拥有以色列理工学院和特拉维夫大学的全球独家许可，用于该技术的开发和商业化。
2022年11月， 美国食品和药物管理局(FDA) 正式通知Nur Ex one， 该公司所开发的产品已符合新药研究前(Pre-IND) 会议的标准。该消息意味着Nur Ex one已成为脊髓损伤治疗市场的领跑者， 并可能会加速该公司在美国推出Exo Therapy。